IBM kemudian mencoba mengontrak Paul Allen dengan menjanjikan software DOS (Disc Operating System). Namun Microsoft pada saat itu belum merancang software yang rumit, sehingga Paul Allen mencoba untuk terus mengembangkan perusahaannya dan meraup untung.
Paul Allen kemudian membeli sebuah software bernama QDOS (Quick and Dirty Operating System) yang dibuat oleh Tim Paterson. Allen dan Gates selanjutnya mengubah QDOS menjadi MS-DOS (Microsoft Disk Operating System).
Software itu diinstal pada PC Intel 8088 yang mulai dijual pada 1981. PC baru tersebut turut merevolusi komputasi di Amerika. Alhasil Paul Allen dan Bill Gates seketika menjadi jutawan karena mereka menerima royalti untuk setiap PC yang terjual.
Sayangnya Paul Allen didiagnosis menderita kanker bernama Hodgkin's lymphoma pada tahun 1982. Meski begitu, ia mampu sembuh total hanya setelah berbulan-bulan menjalani terapi radiasi.
Namun setelah penyakitnya pulih, ia mulai menjauhkan dirinya dari Microsoft dan memutuskan untuk mencoba inovasi dan penelitian baru. Pada 1986, Paul memulai perusahaan bernama Vulcan Ventures.
Paul berinvestasi di berbagai sektor seperti direktori online, hardware hingga komunikasi nirkabel. Pada 1998, Paul juga telah mengakuisisi lebih dari 30 perusahaan. Selang satu tahun, kekayaannya bahkan mencapai lebih dari USD25 miliar
hanya berkat bisnis kabel dan internet.
Paul Allen masih tercatat sebagai dewan direksi Microsoft hingga November 2000. Pada 2013 pun ia dilaporkan masih memiliki sekira 138 juta saham di Microsoft.
